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小剂量反复摄入者表现类似，但症状较轻且起病较为缓慢。
张居正死前“脾胃虚弱，不思饮食，四肢无力，寸步难移”
，符合砒霜中毒的症状。
张居正在《答上师相徐存斋三十四》中说：“贱恙实痔也，一向不以痔治之，蹉跎至今。
近得贵府医官赵裕治之，果拔其根。
但衰老之人，痔根虽去，元气大损，脾胃虚弱，不能饮食，几于不起。
日来渐次平复，今秋定为乞骸计矣。”
后世研究者根据此一说法论断：痔疮不至于致命，但手术却可能致命，依当时的医学外科水平，风险确实很大。
亦有人据此怀疑，张居正可能死于直肠癌，但也仅是猜想而已，具体证据缺考。
另，当时最盛行的一种说法是，张居正死于纵欲过度。
张居正既得大权，斗志昂扬，生活也越来越奢靡，尤其是“夺情”
事件之后，更是恣意妄为。
史载：“自夺情后，益偏恣。”
据朝中臣僚对人云，居正有姬妾四十余位，每日行**数起，有几姬妾**并排床前，同供居正行云雨之事者，而数位胡姬为蓟州总兵官戚继光所献。
因居正身体日衰，体力不及，乃大吃**。
与张居正同一时代的文坛领袖王世贞，写过一部《嘉靖以来首辅传》，涉及张居正病因时，认为张死于美色和壮阳药：“（张）得之多御内而不给，则日饵房中药，发强阳而燥，则又饮寒剂泄之，其下成痔。
而脾胃不能进食。”
戚继光为讨好扶持、栽培自己的老上司，“时时购千金姬进之居正”
，终致居正阳气泄尽，一命呜呼。
另据万历四十六年（1618年）中举的沈德符所著《万历野获编》卷二十一云：“宇宙间真何所不有，**中又有腽肭脐，俗名海狗肾，其效不减昚恤胶，然百中无一真者，试之，用牝犬牵伏其上，则枯腊皮间**挺举，方为真物，出山东登州海中。
昔张江陵相，末年以姬侍多，不能遍及，专取以剂药，盖蓟帅戚继光所岁献，戚即登之文登人也。
药虽奇验，终以热发，至严冬不能戴貂帽。
百官冬月虽承命赐爰耳，无一人敢御，张竟以此病亡。”
据说，张居正死时“皮肤燥裂，如炙鱼然”
，即为纵欲而亡的症状。
此一说法，认同者较多。
明朝中叶，朝野上下确是纵欲成风，且引为时髦。
弘治之后的几位皇帝，如正德、嘉靖、隆庆，包括万历，把服红丸、**幼女引为时尚。
致使大明帝国礼崩乐坏，**风浩**，群臣官吏上行下效，世风日下，一部《金瓶梅》即这一历史大背景的真实写照。
当然，也有史学家认为，王世贞对张居正以挟私仇倾笔端，所述未免太诬。
王世贞曾任湖广按察使、广西右布政使、郧阳巡抚，因与张居正不对调儿，被罢官归故里闲居。
张居正死后，王世贞起复为应天府尹、南京兵部侍郎，累官至南京刑部尚书，卒赠太子少保。
王氏提到张居正患有痔疮，死前脾胃不能进食，应该是可信的。
至于其他的数十位美女、胡姬侍奉与吞食海狗肾以壮其**之类，想象的成分和文学笔墨似多了一些。
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