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由于李善长的极力推荐，洪武三年（1370年）官中书省参知政事，六年（1373年）升右丞相，进左丞相。
深得朱元璋信任，权势日盛。
仗着是淮西旧人，又有李善长等元老重臣的支持，便一意专行，朝廷上生死人命和升降官员等大事，有时径自处理，不向朱元璋报告。
内外诸衙门的报告有对自己不利的也就扣压下来。
各地想做官、升官的，功臣、军人失意的都奔走在他的门下，送金帛、名马、玩好不计其数。
做了七年宰相，门下故旧僚友结成了牢固的小集团。
中书省综掌全国大政，丞相对一切庶务有权专决，统率百官，只对皇帝负责。
在胡惟庸以前，丞相李善长小心谨慎，徐达经常统兵在外，和朱元璋的冲突还不十分明显。
接着是高邮人汪广洋，文人爱喝酒，庸庸碌碌没主张，不大敢管事，也被淮西集团排挤，得罪被杀。
胡惟庸在中书省最久，权最重，已经使朱元璋觉得大权旁落，很不高兴，特别是得罪被谴责的功臣吉安侯陆仲亨、平凉侯费聚都和惟庸密相往来，军事贵族和朝廷政治首脑结合在一起，与朱元璋的冲突便更加严重了。
朱元璋直接统率军队和检校，决心消灭这一心腹之患，洪武十三年（1380年）以擅权枉法的罪状杀了胡惟庸，趁此机会取消了中书省，由皇帝直接管理国家政事，并立下法度，以后不许再设丞相这一官职。
二十八年（1395年）下令：“自古三公论道，六卿分职。
自秦始置丞相，不旋踵而亡。
汉、唐、宋因之，虽有贤相，然其间所用者多有小人，专权乱政。
我朝罢相，设五府、六部、都察院、通政司、大理寺等衙门，分理天下庶务，彼此颉颃，不敢相压，事皆朝廷总之，所以稳当。
以后嗣君并不许立丞相，臣下敢有奏请设立者，文武群臣即时劾奏，处以重刑。”
这里所说的“朝廷”
就是朱元璋自己，和过去的朝廷有本质上的区别。
从罢相以后，府、部、院、司分理庶务，目的是把权力分散，“不敢相压”
“事皆朝廷总之”
，一切大权都由皇帝个人掌握，“所以稳当”
，再也不怕大权旁落了。
从中书省综掌政权变为由皇帝亲自管理庶政，封建专制的政权从此更加集中，集中于一人之手，皇帝便成为总揽一切政事的独裁者了。
杀胡惟庸是为了独揽政权。
洪武二十六年（1393年）朱元璋又以有人告大将蓝玉谋反，族诛蓝玉。
蓝玉系定远人，常遇春妇弟，在常遇春麾下领兵，骁勇善战，多立战功。
洪武二十年（1387年）以征虏左副将军从大将军冯胜征纳哈出，冯胜得罪，即军中代为大将军。
二十一年（1388年）蓝玉率师十五万打蒙古，一直打到捕鱼儿海，北元主脱古思帖木儿以数十骑遁去，大胜而回，封凉国公。
常遇春、徐达死后，蓝玉继为大将，总军征战，立了大功，就骄傲自满起来，蓄庄奴假子数千人，乘势暴横，在军中擅自黜陟将校，进止自专，不听朱元璋命令。
又嫌官小，不乐意在傅友德、冯胜之下，所提意见，朱元璋又多不采纳，越发怏怏不满。
蓝玉总兵多年，麾下骁将十数人，威望很高。
洪武二十六年（1393年）朱元璋的特务组织锦衣卫官员首告蓝玉谋反，说他和景川侯曹震等公侯打算在朱元璋出去籍田时起事，审讯结果，连坐被族诛的一万五千多人。
这一案把军中勇武刚强之士差不多杀了个干净。
从胡惟庸被杀以后，胡案成为朱元璋进行政治斗争的方便武器，凡是心怀怨恨的，行动跋扈的，对皇家统治有危险性的文武官员、大族地主，都陆续被罗织为胡党罪犯，处死抄家。
胡惟庸的罪状也随着统治阶级内部矛盾的发展而扩大。
最初增加的罪状是私通日本，接着又是私通蒙古，日本和蒙古是当时的两大敌人，通敌当然是谋反了。
后来又发展为串通李善长谋反，把淮西集团的主要力量完全摧毁。
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