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顷者乞归，实揣分虞危，万非得已。
且欲因而启主上以新政，期君臣于有终。
乃不克如愿，而委任愈笃，负戴愈重，孱弱之躯终不知所税驾矣。
奈何！
奈何！”
位于江陵的张居正墓前石碑
长期苦心焦思、敝精劳神，导致张居正心力交瘁，体质日趋衰弱。
而无形的恐惧与忧患，又加快了他生命的衰竭，直至一病不起。
在此情形中，张居正只得再次要求致仕，但这个要求仍然没能得到允许，皇帝只命他在家中安心调理。
因张居正把持朝政已久，用他自己的话说，名曰宰辅，实则摄政也，内阁其他辅臣对重要朝政大事不敢裁决，故每天还有十几本，甚至几十本奏章源源不断送上门来。
张居正只得强打精神在病榻上批阅。
到了六月一日，张居正身体更加虚弱，整个肌体羸弱，仅存皮骨，起卧翻身都需要别人帮扶。
万般无奈中，再次上疏“乞休”
。
此时的万历皇帝包括慈圣太后，对张的关爱、恩宠还是真实真心的。
史载，张居正发病和治病期间，万历对其病情表现出特别的关心，一度寝食难安。
除召名医、赏金银、赐珍食等等一连串慰问安抚，甚至为张的病久治不愈而伤心落泪。
这次万历接到张居正最后一本奏章，仍下诏慰留。
诏旨极为亲切感人：“朕久不见卿，朝夕殊念，方计日待出，如何遽有此奏？朕览之，惕然不宁，仍准给假调理。
卿亦安心静摄，痊可即出辅理，用慰朕怀。”
张居正故居
六月十二日，朝廷闻报，辽东镇夷堡明军反击敌军获得大捷，万历谕令论功，晋张居正为太师，并将其任锦衣卫指挥佥事的儿子升为同知。
而此时的张居正已经人事不省，对万历的奖赏再也无法上疏谢却了。
六月十八日，张居正处于回光返照阶段，头脑暂时有些清醒。
万历闻知，立即派司礼监太监持手敕前去慰问，同时授意让张居正留下遗嘱。
张居正将未来内阁、六部人选做了最后一次荐举。
延至六月二十日，终于放下手中的权柄，遗下70余岁的老母，以及相守三十余年的妻子、六个儿子、六个孙子，离开了人世。
张居正去世，朝野内外许多人感到突然和遗憾，毕竟他才只有58岁。
然而，苍天悠悠，人生苦短，由不得这个不世出的天才、人杰，手握重权、再展宏图了。
所幸的是，张居正毕竟在有生之年，基本实现了作为一个伟大政治家的抱负，在苍天赋予天时、地利、人和的交叉点上，张居正推行改革，整顿吏治，反腐倡廉，发展经济，巩固边防，终于使衰落的大明帝国重新焕发了灿然生机，出现了“海内肃清，四夷詟服，太仓粟可支数年，冏寺积金四百余万”
的辉煌业绩。
当然，就在他初步完成了这辉煌基业，并使自己跻身于中国历史的名相之列，因而有可能名传千古之时，也必然地受到同时代旧势力的攻击和诽谤。
当此之时，朝野议论最盛的是张居正的死因。
据张居正本人对外的说法，属于身患痔疮而最终不起，而这些说法多是他致好友信札中所提及，作为朝廷编撰的正史记载却极为简单，《神宗本纪》只用了一个“卒”
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